2022第九届济南国际生物发酵产品与技术装备展览会
2022年3月30-4月1日 山东国际会展中心

发酵认知提升:微型生物反应器软件发展方向及开发心得

随着生物制药行业的快速发展,近年来高通量微型生物反应器系统得到较为广泛的应用。高通量微型生物反应器具有体积小、通量高、可放大等优点,同时具有在线分析检测和过程反馈控制功能。目前,高通量微型生物反应器主要用于菌株筛选、工艺优化等目的。高通量结合实验设计开展实验研究,可大大缩短产品研发周期,提高工艺稳健性及产品质量可控性,加快研发项目进入临床及商业化的步伐.

本文主要探讨高通量生物反应器软件开发方向及以前开发批记录算法的心得,希望对您开发软件或选购平行生物反应器有所帮助。

01、稳定控制的要求

无论是生产型生物反应器还是试验型生物反应器,对于稳定控制都是最基础的要求,包括PID控制,传感器校准和检测、补料精度和稳定性,以及对控制的响应时长等,生产型生物反应器基本成熟,所以试验型生物反应器应用生产型反应器的控制系统,在稳定控制方面基本无较大问题。

而对软件的需求,不同的客户有不同的理解,当然也会有不同的要求,对于一个良好的反应器控制软件,应该能够尽量满足主流用户的需求,对用户深层需求的理解是开发的基础。

微型生物反应器主要用于试验;试验与生产最关键的差别是,生产过程要严格执行既定的SOP ,保证多数可操作变量的一致性,而试验与生产不同,试验需要改变某些操作变量,然后找到变化与结果之间的关系,所以生产不看重大量的数据采集,更注重已知参数的稳定控制,而试验型生物反应器软件的需求却丰富的多,不仅需要大量的参数,还要能够消除非考查因素的干扰,保证它们的一致性;

试验罐会应用于更多场景,包括不同的菌种,不同的工艺;当菌种和工艺发生改变时,可能会因为培养基缓冲能力的不同,生物热的不同,酸碱流加的速率、补料管径不同,以及混匀效果不同,导致在从生产型生物反应器缩小到微型生物反应器时,遇到不一致问题,带来放大风险。

微型生物反应器对PID的适应能力提出更高的要求;如果PID能够具有良好的自适应能力,就不会增加用户修改PID参数方面的时间花费,就不会引入控制偏差带来的影响(关于PID控制以前有文章,请不了解的朋友搜索发酵人社区公众号查阅)。

02、对DOE功能的需求

    生产型反应器工艺固定,同一时间,多个反应器使用的菌种和工艺一致,所以不需要DOE功能,但是对于进行工艺优化的用户而言,需要在同一时间,不同的反应器中有不同的初始变量,甚至对同一变量要求在过程中有不同的控制水平。

而在微型反应器的控制系统上搭载DOE功能,一方面可让户不再需要先用商业DOE软件(如design expert SAS minitab, matlab等)进行试验设计,然后再逐一将参数的水平设定到每一个罐上,如果使用搭载的DOE功能完全可以实现一键方案下载,提高了操作效率,又可减少设置中的失误。

03、支持大量的参数采集

随着反应器数量的增加和反应器容积的减少,一方面可以通过自动取样实现,另一方面通过增加在线检测参数实现。

选择哪一种方案,取决于在线参数是否支持调控的目的,如果产物、OD值、前体浓度,C源浓度和N源浓度能够在线获得或通过其他参数间接计算而获得,则离线的作用将越来越小,甚至不再需要离线检测。

目前随着PAT技术的深入及其在生物过程的深耕,我们已经能够获得更大量的信息,如质谱,光谱等数据,这些数据中蕴含的信息量,值得进一步的挖掘(以前发过多篇与红外在发酵应用相关的文章)。

比如:近红外光谱分析技术作为“绿色检测技术”克服了传统分析方法检测速度慢、样品处理步骤复杂等缺点,被广泛应用于制药、食品、石油化工等领域。该技术可根据有机物含氢基团对近红外光谱吸收的差异区分不同物质并测定其浓度。目前已有将近红外光谱分析技术用于发酵过程葡萄糖、乳酸、甘油、氨离子 、乙酸等几十种物质浓度的检测上,这种在线的检测值与离线的检测差别较小,对发酵过程控制及优化具有重要的指导意义,而且有很多人将近红外光谱检测应用到过程代谢流的分析上,使发酵的控制更加理性化。

对谱信息的应用,取决于这些检测方法是否可以建立适用于生物过程的模型数据库,是否可以将这些数据整合的发酵控制软件中,使这些数据能够与其他成熟的数据进行关联分析,本人以前开发的批记录处理算法,可以直接统计多参数,不同时间对发酵的影响,使用这类算法,可以快速锁定有价值的参数,为下一步工艺优化和多参数相关分析提供依据。

04、支持过程自动调控

发酵是一个动态变化过程,每个罐的过程参数不可能保持不变,而且深受初始值的影响,初始值在很多发酵工程师眼里可能只是菌种,培养基和初始发酵条件,如温度pH搅拌转速等,但是仅这些参数显然不足以描述或求解这一发酵过程。

所以有人在应用微型罐的时候,仅将其看待成一个大摇瓶,理由是为了保证发酵过程的一致性,所以他们认为中间调控应该严格一致,而当无法保证严格一致的时候不如不引入人为调控。本文显然不支持这一观点,因为笔者认为过程中人为进行调控,不是在引入影响,而是在减少初始因素对试验结果的干扰。

如果我们能够深挖个人经验和工艺特性,就很有可能将工艺规则内置到过程,从而实现全闭环控制。目前很多企业的控制软件可以实现定时补料、定期改变参数、可实现函数补料,DO关联,pH关联等补料方式,但是这些功能与经验控制的策略依然存在较大差距,有待于开发更智能的控制软件。

05、支持数据挖掘功能

目前商业的DOE软件基本可以满足将初始条件与发酵结果进行相关性分析, 但是由于有限的初始条件,使用已经获得的优良的初始条件,无法重现,导致大量的规律无法应用。

笔者以为数值分析的功能不应该局限于只对初始和结果进行交联分析,而应该将初始条件与过程参数、初始条件与最终结果,以及将过程参数与最终结果,甚至是过程参数与过程参数关联在一起进行综合分析。只有这样才能够使分析结果更加完备。

不难想象,这样的分析需要数学专家、工艺专家与软件工程师联合起来,共同完成。笔者去年曾经尝试设计大肠杆菌的工艺控制包,由于大肠杆菌工艺相对简单,所以,所以该算法与实际的工艺具有良好的匹配度,因此相信未来大肠杆菌将是智能发酵的突破口。

2022第九届国际生物发酵产品与技术装备展览会(济南)

时间:2022330-4月1日

地点:山东国际会展中心(济南市日照路1号) 

4展联动、600+品牌、共享36000+买家、40000㎡展示面积

生物发酵产业是山东重点发展的战略性新兴产业之一,为了更好地迎合行业发展,助力生物发酵相关企业把握市场机遇与挑战,2022年3月30日-4月1日“济南生物发酵展”将于山东国际会展中心为生物发酵供应商提供线上线下国际性贸易洽谈空间,展示自身品牌的实力及经济效益,为生物技术产业创新发展助力,迎接生物产业蓝海。

生物发酵展已经成功举办八届,积累了来自发酵工程、生物工程、细胞工程、蛋白质工程、生物制药、生物饲料、生物农药、生物肥料、生物化工、食品发酵、益生制品食品加工、啤酒、功能饮料、保健营养品、食品添加剂、功能食品、酿酒、化妆品等数十万条精准企业数据,展会汇集生产企业的技术总监、科研、销售、经理、大学与科研机构参观、参会!

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文章来源:发酵社区人,主编细履平沙,生物发酵展周彬整理发布!

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